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Nucleotídeos ( Nucleótidos) são compostos que carregam energia em grande
quantidade e auxiliam no metabolismo ,
em especial as biossínteses, e em grande parte das células. Além de atuar como sinais químicos, respondendo a hormônios e outros estímulos extracelulares, são
componentes estruturais de co-fatores enzimáticos, intermediários metabólicos e
de ácidos nucleicos.
As moléculas de ácidos nucleotídeos são compostos de origem orgânica,
recebe esse nome de acordo com a função no núcleo celular. São formados pela
polimerização de nucleotídeos, sendo que cada um é composto de uma ose (podendo
ser ribose ou desoxirribose, só que sempre será um pentose), uma base
nitrogenada é um radical fosfato (HPO4), que é proveniente de ácido fosfórico.
Já em uma molécula de ácido nucleico, centenas ou em algumas vezes
milhares de nucleotídeos encadeiam-se dando origem a um longo filamento podendo
ser simples ou dupla. Normalmente, as moléculas apresentam um único filamento,
que são as do grupo dos ácidos ribonucléicos, sendo todos representados pela
sigla RNA, as que possuem duplo filamento (dupla cadeia de polinucleotídica)
pertence ao grupo dos ác. desoxirribonucléicos, que é conhecida pela sigla DNA.
Nucleotídeos de DNA possuem como ose, a desoxirribose. Já os nucleotídeos
de RNA possuem como ose a ribose.
Bases nitrogenadas são tem sua origem da purina e pirimidina. De modo
que, se diferenciam uma da outra recebendo o nome de bases purínicas e bases
pirimidínicas.
A formação de compostos químicos a partir dos seus elementos ou de compostos mais simples também é conhecida como síntese. As substâncias sintéticas são aquelas que se elaboram artificialmente, ou seja, sinteticamente. Neste caso, a síntese consiste numa operação através da qual se reúnem os corpos simples para formar os compostos, ou os compostos para formar outros de composição ainda mais complexa.
Os
nucleotídeos contêm resíduos de ácido fosfórico, de um açúcar (em geral uma
pentose: Ribose ou 2'-desoxiribose) e de uma base púrica ou pirimídica. Quer as
bases púricas quer as pirimídicas são anéis heterocíclicos contendo átomos de
nitrogênio e carbono. As bases púricas podem ser entendidas como constituídas
por um anel pirimidina (anel com 6 átomos:
4C,2N)
ligado a um anel imidazol (anel com 5 átomos: 3C,2N).
São bases púricas:
ØAdenina (6-aminopurina)
ØGuanina (2-amino-6-oxipurina)
ØHipoxantina (6-oxipurina) - base atípica
ØXantina (2,6-dioxipurina).- base atípica
São bases pirimídicas:
ØCitosina
(2-oxi-4-aminopirimidina)
ØUracila (2,4-dioxipirimidina)
ØTimina
(2,4-dioxi-5-metilpirimidina)
Ø Orotato (2,4-dioxi-6-carboxipirimidina). - base atípica
Por hidrólise dos nucleotídeos (saída dos resíduos
fosfato) geram-se nucleosídeos PÚRICOS ou (adenosina, guanosina, inosina,
xantosina) PIRIMÍDICOS (citidina, uridina, timidina eque contém uma base e a uma ose ligados por uma ligação glicosídica
de tipo N. orotidina). “Um nucleosídeo é constituído por uma base nitrogenada e
por uma pentose: a ribose RNA ou a desoxirribose DNA. Um nucleosídeo equivale a
um nucleotídeo sem o grupamento fosfato.”No caso dos nucleosídeos púricos as palavras
que os designam terminam em “osina”
e aligação envolve o átomo N9 da base. A inosina
é o nucleosídeo que contém hipoxantina. No caso dos nucleosídeos pirimídicos as palavras
que os designam terminam em “dina” e
a ligação envolve o átomo N1 da base.
Ribonucleotídeos e desoxiribonucleotídeos são
essenciais para todas as células. São precursores de RNA e DNA, respectivamente. Os Nucleotídeos
servem como transportadores intermediários ativados na síntese de alguns carboidratos,
lipídeos e proteínas. Nucleotídeos são componentes estruturais de várias
coenzimas, por exemplo: a Coenzima A, FAD, NAD+, NADP+.
As bases púricas e pirimídicas que fazem parte
dos nucleotídeos podem ser sintetizadas de novo ou ser obtidas pela reutilização das
bases pré-formadas oriundas do metabolismonormal da célula ou da dieta, ou seja, através da rota de salvação.
A síntese “de novo” do anel purina em células
de mamíferos utiliza:
Øaminoácidos como doadores de
carbono e nitrogênio
Øtetra-hidrofolato (THF) como
doador de um carbono
ØCO2 como doador de carbono.
A
via “de novo” para síntese de purina nucleotídeos levando a inosina-5-monofosfato
(IMP) consiste
de 10? etapas metabólicas. Hidrólise de ATP é necessária para direcionar várias
reações desta via. No final, a via “de novo” para síntese de purina
nucleotídeos é dispendiosa em termos moles de ATP utilizados por mol de IMP
sintetizado.
Síntese
de Purinas
Todas as enzimas envolvidas na síntese de
purina nucleotídeos estão presentes no citosol.
Entretanto, nem todas as células (por exemplo,
os eritrócitos) são capazes de síntese “de novo” de purina nucleotídeos. Na via “de
novo”, uma série de reações leva à síntese de IMP, que é o precursor de ambos, adenosina 5’-monofosfato (AMP) e guanosina 5’-monofosfato (GMP).
Sintese de IMP
Vários pontos sobre esta via devem ser
enfatizados: 5 -fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP) é sintetizado a partir da ribose 5-fosfato
gerada pela via das pentoses-fosfato.
Conversão de IMP em AMP e GMP
IMP, o primeiro ribonucleico formado na via
“de novo”, é o precursor comum para a síntese de AMP e GMP. Eles são
convertidos em ATP e GTP, respectivamente, por nucleosídeo 5’ monofosfato
quinases e nucleosídeo 5’-difosfato quinases, que não são limitantes. Na síntese “de novo” de purina nucleotídeos, a
formação de 5-fosforribosilamina a partir de glutamina e 5’-fosforribosil
-1-pirofosfsto (PRPP) é a etapa de comprometimento na formação de IMP.
A enzima de tecidos humanos tem distintos sítios de ligação de nucleotídeos. Um
sítio liga especificamente oxipurina nucleotídeos
(IMP, XMP, e GMP), enquanto o outro sítio liga especificamente aminopurina nucleotídeos
(AMP). Quando AMP e GMP (ou IMP) estão presentes simultaneamente, a atividade
enzimática é inibida sinergisticamente.
Entre formação de 5-fosforribosilamina e IMP,
não há etapas reguladas conhecidas, embora alterações nos níveis de
tetra-hidrofolato tenham um efeito sobre a síntese “de novo”de purina nucleotídeos. No entanto, há
regulação no ponto de ramificação de IMP para AMP e de IMP para GMP.
O ATP geralmente é a fonte de fosfatos
transferidos para formar as moléculas di e trifosfatos, porque está presente em
maiores concentrações do que os outros nucleosídeos tri-fosfatos.
ADENILATO CINASE: mais ativa no fígado e músculo e tem função de manter um
equilíbrio entre AMP, ADP e ATP.
GUANILATO CINASE: Essas enzimas monofosfato cinases não são específicas pararibose
ou desoxirribose.
NUCLEOSÍDEO
DIFOSFATO CINASE: as enzimas difosfato cinases são muito específicas
(diferente das monofosfato cinases).
Regulação da Sintese de Purinas
AMP + ATP →← 2 ADP
GMP + ATP →← GDP + ADP
GDP + ATP →← GTP + ADP
CDP + ATP →← CTP + ADP
Rotas de Salvação ou Vias de Recuperação Purinas
oriundas de:
ØMetabolismo normal dos ácidos
nucleicos celulares
ØOu oriundas da dieta e que não
são degradadas
ØSão convertidas em nucleotídeos
trifosfato e usados pelo corpo via “rota desalvação da purinas”.
As bases: hipoxantina, guanina e adenina são convertidos em
seus respectivos nucleotídeos, via enzimas específicas.
A eficiência do metabolismo normal é demonstrada
pela presença de duas “vias de recuperação” distintas. Uma via utiliza
nucleobases, hipoxantina, guanina e adenina, como substratos,
enquanto a outra via utiliza nucleosídeos pré-formados como substratos. Cada
via é
específica com relação à nucleobase ou ao nucleosídeo que está sendo
“recuperado”(salvaged).
A “recuperação” de nucleobases requer atividade de fosforribosil transferases
que utilizam
PRPP como doador de ribose fosfato. Existem duas fosforribosil transferases
distintas.
Hipoxantina-guanina fosforribosil transferase
(HGPRTase) catalisa as reações:
“Estas
enzimas utilizam o PRPP como fonte do grupo ribose 5-fosfato para formar
IMP,GMP eAMP – nestas reações aliberação do pirofosfato(PPi) torna estas reaçõesirreversíveis.
OBS: Deficiência de HGPRT causa síndrome de
Lesch-Nyhan.”
Nucleosídeos como Adenosina são “recuperados”
por Adenosina-cinase, uma 5’-fosfotransferase que utiliza ATP como doador
de fosfato. A especificidade do substrato da5’-fosfotransferase varia com a nucleosídeo cinase particular.
A síntese de Nucleotídeos é regulada por inibição retroativa de um modo similar à regulação da síntese de aminoácidos. Estas vias de regulação garantem que os nucleotídeos sejam produzidos em quantidades apropriadas.
Regulação de Pirimidinas
A regulação da síntese de pirimidinas é feita pela Aspartato Transcarbamilase, que é responsável pela primeira etapa da síntese de pirimidinas. Ela é inibida por CTP, o produto final da via iniciada por ela, ou seja, a reação catalizada por ATCase é rápida em pequenas quantidades de CTP e a velocidade diminui em concentrações maiores de CTP.
Regulação de Purinas
A regulação da síntese de purinas é regulada em vários pontos, também por inibição retroativa. A etapa reguladora é a transformação de PRPP em fosforribosilamina pela enzima glutamina fosforribosil amidotransferase, ela sofre inibição retroativa por por muitos ribonucleotídeos purínicos. AMP e GMP podem atuar ao mesmo tempo inibindo a amidotransferase.
O inosinato é o ponto de ramificação da síntese de AMP e GMP. As reações que se afastam de inosinato são pontos de inibição retroativa da síntese.
O GTP é um substrato na síntese de AMP e o ATP é substrato na síntese de GMP, Esta relação tende a equilibrar a síntese de adenina e guanina.
Regulação de Desoxirribonucleotídeos
A síntese de desoxirribonucleotídeos é controlada pela enzima Ribonucleotídeo Redutase. Esta é regulada alostericamente. A atividade da enzima é diminuída pela ligação de dATP, que indica que existe desoxirribonucleotídeos em abundancia. A ligação de ATP reverte a inibição. A ligação de dATP ou ATP, acentua a redução de UDP e CDP, nucleotídeos pirimidínicos. A ligação de Timina Trifostfato (TPP), estimula a redução de GDP e inibe a redução ribonucleotídeos pirimidínicos, o que ocasiona o aumento de dGTP, estimulando a transformação de ATP em dATP. Este padrão fornece o balanço apropriado dos quatro desoxirribonucleotídeos necessários á síntese de DNA.
Fonte: Livro Bioquímica. Sexta edição. Autores: Jeremy M. Berg, John L. Tymoczko e Lubert Strver. Editora Guanabara Koogan.
A Timina é praticamente
igual a Uracila quanto a fórmula estrutural molecular. Além disso, Timina,
Citosina e Uracila são bases nitrogenadas do tipo pirimidina, sendo muito
parecidas, se tivesse Uracila no DNA, consequentemente teríamos vários erros
durante a replicação (duplicação) da molécula. A Timina é uma base nitrogenada
de 5'-metil-uracila.
Este radical metil
auxilia na proteção da molécula de DNA. A retirada de um radical amina da
Citosina forma a Uracila e isto é um importante mecanismo de reparo para o DNA.
O DNA é uma molécula que tem que ser mais preservada, já que é o DNA que
conserva a informação genética que deve ser mantida para o perfeito
funcionamento do organismo. O RNA é apenas uma molécula para construir os
produtos destas informações contidas no DNA. O DNA surgiu depois do RNA,
podemos assim dizer. São muitas moléculas de RNA produzidas a todo momento e
que são desintegradas rapidamente e recicladas pela célula. Esta é uma das
funções mais importantes na troca de base nitrogenada que vai formar o
nucleotídeo que compõe as duas moléculas. Podemos acrescentar que a Uracila,
por não ter um radical como as moléculas de Citosina ou Timina, podem acabar se
ligando com diversas bases nitrogenadas sem seguir o pareamento clássico (A/T(U)
e C/G). Isso só acontece na molécula de RNA e é isto que torna este ácido
nucleico mais maleável na sua estrutura tridimensional, sendo possível
encontrar diferentes tipos de RNA na célula.
Todos os nucleotídeos de
Timina são provenientes de nucleotídeos de Uracila, sem gasto de energia. Não
existe Timina com o carboidrato ribose (pentose do RNA) e não compensa para a
célula ter Uracila com o carboidrato do DNA (desoxirribose).
Durante a síntese de
Pirimidinas a Timina é sintetizada de maneira diferente, todos os produtos
formados até agora, nucleotídeos, são de RNA, a Timina sendo uma base de DNA é
formada a partir da Uracila que com a ação da Ribonucleotídeo redutase se torna
Timina.
Ingerimos diversos alimentos e substâncias ao longo
da vida que são necessários para nosso corpo, porém de formas às vezes
diferente da que foi ingerida, é necessário mudar, transformar e o metabolismo
significa isso, processos que convertem o que ingerimos em energia e outros
produtos, função necessária para manter o organismo trabalhando e reparar
danos, processo essencial para os seres vivos.
O metabolismo de purinas dá origem aoácido úrico,
composto orgânico cuja fórmula química é C5H4N4O3, muito encontrado na urina demamíferos. O ácido úrico é
excretado na urina, porém, por excesso de formação, ou por déficit de excreção
(mais frequente) a sua concentração aumentada no plasma dá-se o nome de Hiperuricemia ou gota. Essa concentração
elevada do ácido úrico que se precipita na sinovial de articulações pode
provocar uma resposta inflamatória, causando
muita dor. Uma das causas possíveis de hiperuricemia é o aumento da
velocidade de destruição celular. O homem é o único mamífero que desenvolve
gota espontaneamente, pois não produzimos a uricase, muito eficaz na degradação
ácido úrico.
Acumulo de acido úrico nas articulações (Gota).
Processo inflamatório nas articulações pelo acumulo do acido úrico.
Os nucleotídeos são ésteres fosfatados de uma pentose (ribose ou desoxirribose) nos quais uma base púrica ou pirimídica está ligada ao C1' (Carbono C 1 linha) do açúcar.
São unidades monoméricas que atuam como precursores dos ácidos nucleicos, realizam grande variedade de outras funções bioquímicas, a sua maior importância se dá por quase todas as células poderem sintetizá-los de novo a partir dos outros produtos do metabolismo. São monômeros que formam material genético, DNA e RNA.