Síntse de nucleotídos

 

Conceito geral de síntese :

A formação de compostos químicos a partir dos seus elementos ou de compostos mais simples também é conhecida como síntese. As substâncias sintéticas são aquelas que se elaboram artificialmente, ou seja, sinteticamente. Neste caso, a síntese consiste numa operação através da qual se reúnem os corpos simples para formar os compostos, ou os compostos para formar outros de composição ainda mais complexa.

       Os nucleotídeos contêm resíduos de ácido fosfórico, de um açúcar (em geral uma pentose: Ribose ou 2'-desoxiribose) e de uma base púrica ou pirimídica. Quer as bases púricas quer as pirimídicas são anéis heterocíclicos contendo átomos de nitrogênio e carbono. As bases púricas podem ser entendidas como constituídas por um anel pirimidina (anel com 6 átomos:

4C,2N) ligado a um anel imidazol (anel com 5 átomos: 3C,2N).

 São bases púricas:

Ø  Adenina (6-aminopurina) 

Ø  Guanina (2-amino-6-oxipurina)

Ø  Hipoxantina (6-oxipurina) - base atípica 

Ø  Xantina (2,6-dioxipurina).- base atípica

 São bases pirimídicas:

Ø  Citosina (2-oxi-4-aminopirimidina)

Ø  Uracila (2,4-dioxipirimidina)

Ø  Timina (2,4-dioxi-5-metilpirimidina)

Ø  Orotato (2,4-dioxi-6-carboxipirimidina). - base atípica

          Por hidrólise dos nucleotídeos (saída dos resíduos fosfato) geram-se nucleosídeos PÚRICOS ou (adenosina, guanosina, inosina, xantosina) PIRIMÍDICOS (citidina, uridina, timidina e  que contém uma base e a uma ose ligados por uma ligação glicosídica de tipo N. orotidina). “Um nucleosídeo é constituído por uma base nitrogenada e por uma pentose: a ribose RNA ou a desoxirribose DNA. Um nucleosídeo equivale a um nucleotídeo sem o grupamento fosfato.”  No caso dos nucleosídeos púricos as palavras que os designam terminam em “osina” e a ligação envolve o átomo N9 da base. A inosina é o nucleosídeo que contém hipoxantina. No caso dos nucleosídeos pirimídicos as palavras que os designam terminam em “dina” e a ligação envolve o átomo N1 da base.

         Ribonucleotídeos e desoxiribonucleotídeos são essenciais para todas as células. São precursores de RNA e DNA, respectivamente. Os Nucleotídeos servem como transportadores intermediários ativados na síntese de alguns carboidratos, lipídeos e proteínas. Nucleotídeos são componentes estruturais de várias coenzimas, por exemplo: a Coenzima A, FAD, NAD+, NADP+.

         As bases púricas e pirimídicas que fazem parte dos nucleotídeos podem ser sintetizadas de novo ou ser obtidas pela reutilização das bases pré-formadas oriundas do metabolismo  normal da célula ou da dieta, ou seja, através da rota de salvação.

A síntese “de novo” do anel purina em células de mamíferos utiliza:

Ø  aminoácidos como doadores de carbono e nitrogênio

Ø  tetra-hidrofolato (THF) como doador de um carbono

Ø  CO2 como doador de carbono.

       A via “de novo” para síntese de purina nucleotídeos levando a inosina-5-monofosfato (IMP) consiste de 10? etapas metabólicas. Hidrólise de ATP é necessária para direcionar várias reações desta via. No final, a via “de novo” para síntese de purina nucleotídeos é dispendiosa em termos moles de ATP utilizados por mol de IMP sintetizado.

 Síntese de Purinas

         Todas as enzimas envolvidas na síntese de purina nucleotídeos estão presentes no citosol.

 Entretanto, nem todas as células (por exemplo, os eritrócitos) são capazes de síntese “de novo” de purina nucleotídeos. Na via “de novo”, uma série de reações leva à síntese de IMP, que é o precursor de ambos,  adenosina 5’-monofosfato (AMP) e  guanosina 5’-monofosfato (GMP).

Sintese de IMP

     Vários pontos sobre esta via devem ser enfatizados: 5 -fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP) é sintetizado a partir da ribose 5-fosfato gerada pela via das pentoses-fosfato.

 Conversão de IMP em AMP e GMP

         IMP, o primeiro ribonucleico formado na via “de novo”, é o precursor comum para a síntese de AMP e GMP. Eles são convertidos em ATP e GTP, respectivamente, por nucleosídeo 5’ monofosfato quinases e nucleosídeo 5’-difosfato quinases, que não são limitantes. Na síntese “de novo” de purina nucleotídeos, a formação de 5-fosforribosilamina a partir de glutamina e 5’-fosforribosil -1-pirofosfsto (PRPP) é a etapa de comprometimento na formação de IMP.

      A enzima de tecidos humanos tem distintos sítios de ligação de nucleotídeos. Um sítio liga especificamente oxipurina nucleotídeos (IMP, XMP, e GMP), enquanto o outro sítio liga especificamente aminopurina nucleotídeos (AMP). Quando AMP e GMP (ou IMP) estão presentes simultaneamente, a atividade enzimática é inibida sinergisticamente.

      Entre formação de 5-fosforribosilamina e IMP, não há etapas reguladas conhecidas, embora alterações nos níveis de tetra-hidrofolato tenham um efeito sobre a síntese “de novo”de purina nucleotídeos. No entanto, há regulação no ponto de ramificação de IMP para AMP e de IMP para GMP.

    O ATP geralmente é a fonte de fosfatos transferidos para formar as moléculas di e trifosfatos, porque está presente em maiores concentrações do que os outros nucleosídeos tri-fosfatos.

ADENILATO CINASE: mais ativa no fígado e músculo e tem função de manter um equilíbrio entre AMP, ADP e ATP.

GUANILATO CINASE: Essas enzimas monofosfato cinases não são específicas para  ribose ou desoxirribose.

NUCLEOSÍDEO DIFOSFATO CINASE: as enzimas difosfato cinases são muito específicas (diferente das monofosfato cinases).

Regulação da Sintese de Purinas

 AMP + ATP →← 2 ADP

 GMP + ATP →← GDP + ADP

 GDP + ATP →← GTP + ADP

 CDP + ATP →← CTP + ADP

 Rotas de Salvação ou Vias de Recuperação Purinas oriundas de:

Ø  Metabolismo normal dos ácidos nucleicos celulares

Ø  Ou oriundas da dieta e que não são degradadas

Ø  São convertidas em nucleotídeos trifosfato e usados pelo corpo via “rota de  salvação da purinas”.

      As bases: hipoxantina, guanina e adenina são convertidos em seus respectivos nucleotídeos, via enzimas específicas.

     A eficiência do metabolismo normal é demonstrada pela presença de duas “vias de recuperação” distintas. Uma via utiliza nucleobases, hipoxantina, guanina e adenina, como substratos, enquanto a outra via utiliza nucleosídeos pré-formados como substratos. Cada via é específica com relação à nucleobase ou ao nucleosídeo que está sendo “recuperado”(salvaged). A “recuperação” de nucleobases requer atividade de fosforribosil transferases que utilizam PRPP como doador de ribose fosfato. Existem duas fosforribosil transferases distintas.

 Hipoxantina-guanina fosforribosil transferase (HGPRTase) catalisa as reações:

Ø  Hipoxantina + PRPP IMP + PPi

Ø  Guanina + PRPP GMP + PPi

Adenina fosforribosil transferase (APRTase) catalisa:

Ø  Adenina + PRPP AMP + PPi

   “Estas enzimas utilizam o PRPP como fonte do grupo ribose 5-fosfato para formar IMP,GMP e  AMP – nestas reações a  liberação do pirofosfato  (PPi) torna estas reações  irreversíveis.

OBS: Deficiência de HGPRT causa síndrome de Lesch-Nyhan.”

     Nucleosídeos como Adenosina são “recuperados” por Adenosina-cinase, uma 5’-fosfotransferase que utiliza ATP como doador de fosfato. A especificidade do substrato da 5’-fosfotransferase varia com a nucleosídeo cinase particular.

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